2025年变异标准化（归一化和左对齐）

科技前沿 • 2025-04-07 19:07 • 阅读 33

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变异标准化

简约原则和左对齐

VCF 中变异表示的规范化由两部分组成：简约原则和左对齐。
简约原则（Parsimony）：以尽可能少的核苷酸表示变异，且allele 长度不能为0。
例如，GC->GCA 是可以简化为C->CA
左对齐（Left alignment）：将变异起始位置向左移动，直到不能再移动为止。
例如，GCACACA -> GCACA 表示的是CA的deletion, 实际上，CA的deletion是可以有三个位置可以选择：
GCACACA、GCACACA、GCACACA；而左对齐的目标就是把这个del移到最左边。因此简化和左对齐后的结果就变为了GCA -> G

下面也可以以Adrian Tan等[2] 提到的例子简单说说：
这个例子中的变异是一个CA 的deletion 变异, 出现了图中五种不同的表达方式，其中只有紫色的同时符合简约和左对齐原则。
ALT长度为0, 显然是不合理的
没有左对齐，可以看到，CA是明显可以再往左边移动的2bp(因为CA的左侧ref上也是CA)，不过这个变异已经是最简约的形式了
右侧的CA是多余的，可以切除
左侧的G是多余的，可以切除
简约且左对齐
在这里插入图片描述
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变异标准化代码和工具实现

Adrian Tan等实际上在文章中已经给出了变异标准化的伪代码实现逻辑：
简单来说：如果 REF 和 ALT 尾部(最右端)具有相同的碱基则切除相同的碱基; 切除之后，如果存在REF/ALT为空，则向左侧延伸一个碱基，保证REF/ALT不为空（此处是需要有参考基因组的，即fasta文件）；最后，检查REF和ALT左侧是否具有相同碱基且当REF和ALT的长度都大于或等于2（保证切除后不会为空）时，切除左侧相同的碱基。最终得到的REF、ALT即为标准化的变异结果了。
在这里插入图片描述
目前不少工具都有变异标准化的功能，如gatk, bcftools, vt等

#bcftools bcftools norm -f ref.fa in.vcf -O z > out.vcf.gz #gatk java -jar GenomeAnalysisTK.jar -T LeftAlignAndTrimVariants --trimAlleles -R ref.fa --variant in.vcf.gz -o out.vcf.gz #vt vt normalize -r ref.vcf.gz -o out.vcf.gz

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github上也有一些简单代码可以实现，例如 https://github.com/wonderful1/variation_normalize

左对齐和右对齐

尽管我们前面一直强调变异左对齐，一般大家也是统一使用左对齐的标准。实际上右对齐也是存在的，可以参考生信大佬黄树嘉的博客关于Indel，我该往左还是该往右。简而言之，当我们使用注释软件对vcf文件进行突变的基因、C点、P点等信息标注时需要按照目前业内共识、临检中心室间质评要求的HGVS规范来实行，而HGVS规范明确规定当序列改变和氨基酸功能一致等价时，突变的命名要以靠近 3-UTR 区来命名。
例如下图两个例子：
1）由于c.17至c.34是一连串AT，当发现有一个AT缺失时，可认为发生在该区段的多个位置，而HGVS矫正后，正确的命名是c.33_34del。
在这里插入图片描述
2）由于蓝色框里TCT的两边都是A，当发生包含TCT的4bp缺失时，没缺的那个A可认为是c.17也可认为是c.21，而HGVS矫正后，正确的命名是c.18_21delTCTA。

右对齐的实现代码可以参考 https://github.com/counsyl/hgvs/blob/master/pyhgvs/variants.py

参考

Adrian Tan, Gonçalo R. Abecasis, Hyun Min Kang, Unified representation of genetic variants, Bioinformatics, Volume 31, Issue 13, 1 July 2015, Pages 2202–2204, https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btv112
https://genome.sph.umich.edu/wiki/Variant_Normalization

2025年变异标准化（归一化和左对齐）

变异标准化

简约原则和左对齐

变异标准化代码和工具实现

左对齐和右对齐

参考

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