呼吸道菌群紊乱加速慢阻肺的肺功能下降

Airway dysbiosis accelerates lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease

Clinical and Translational Report

Cell Host & Microbe，2023-05-18， [IF 31.316]

DOI：https://doi.org/10.1016/j.chom.2023.04.018

原文链接：https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(23)00167-1

第一作者：梁伟杰（华南师范大学）、杨宇琼（广州医科大学）、龚神海（南方医科大学）、魏明远（华南师范大学）、马迎飞（深圳先进技术研究院）

通讯作者：王璋

主要单位：华南师范大学、广州医科大学附属第一医院-广州呼吸健康研究院、英国帝国理工学院等

讯享网

- 介绍 -

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺、COPD）是全球及我国重大呼吸慢病，病死率居高不下。肺功能快速下降是导致慢阻肺患者疾病进展及死亡的重要原因，慢阻肺患者存在呼吸道菌群紊乱，但其是否参与肺功能快速下降及其机制尚不清楚。

2023年5月18日，华南师范大学王璋课题组联合广州医科大学附属第一医院-广州呼吸健康研究院，英国帝国理工学院等多家国内外研究机构，在Cell Host & Microbe杂志发表了题为呼吸道菌群紊乱加速慢阻肺的肺功能下降（Airway dysbiosis accelerates lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease）的研究论文，研究发现呼吸道菌群紊乱及呼吸道条件致病菌的慢性定植通过其代谢产物加速慢阻肺的肺功能下降的分子机制，并探索了潜在的临床转化价值。

图1. 本研究技术路线

该研究基于英国（COPDMAP和AERIS）与中国广州的多个慢阻肺队列，发现慢阻肺患者基线下呼吸道菌群紊乱与随访2年的肺功能快速下降显著相关。菌群紊乱主要表现为呼吸道多种条件致病菌的慢性定植，其同时与急性加重及随访期间肺功能突然下降等导致疾病进展的临床事件显著相关。通过基于宏基因组、代谢组、宿主转录组的多组学分析，发现“呼吸道金黄色葡萄球菌（简称金葡菌）-同型半胱氨酸-宿主AKT1、S100A8”的多组学关联与肺功能下降速率显著正相关。

为了验证以上临床发现，研究将多种呼吸道条件致病菌低剂量接种至小鼠呼吸道成功形成定植，再通过脂多糖与弹性蛋白酶构建肺气肿小鼠模型，发现金葡菌定植的肺气肿小鼠的肺功能下降、肺组织损伤及中性粒细胞浸润程度比其他条件致病菌更为显著，且伴随呼吸道同型半胱氨酸水平显著升高。进一步验证了同型半胱氨酸直接干预肺气肿小鼠有相似的病理生理表现，并显著抑制了小鼠呼吸道中性粒细胞凋亡。分别阻断宿主AKT1和S100A8/A9可减轻同型半胱氨酸的效应，表明同型半胱氨酸通过宿主AKT1-S100A8/A9轴发生作用。进一步体内及体外实验表明，同型半胱氨酸通过诱导AKT1磷酸化，促进中性粒细胞从凋亡向NETosis的转变，表现为中性粒细胞胞外诱捕网的形成、S100A8/A9和其下游炎症介质的表达。以上研究共同提示，金葡菌定植通过合成同型半胱氨酸激活宿主AKT1促进中性粒细胞增殖导致肺功能下降。为进一步探究该发现的转化价值，研究团队分离得到一株金葡菌噬菌体LJT-1，通过对金葡菌定植的肺气肿小鼠进行噬菌体气道干预，发现其能够有效减轻金葡菌的定植，减缓小鼠肺功能下降和减轻肺组织损伤。

综上，该研究通过多中心人群队列、多组学分析及机制解析，揭示了呼吸道菌群紊乱促进慢阻肺疾病快速进展的分子机制，并探索了潜在的临床转化价值。基于噬菌体定向调控呼吸道菌群是否有潜力应用至慢阻肺等呼吸慢病的防控，值得进一步思考和探讨。

本研究得到了广州医科大学附属第一医院-广州呼吸健康研究院***院士（资深作者）、深圳市人民医院-深圳呼吸疾病研究所陈荣昌教授及团队的指导。华南师范大学梁伟杰、广州医科大学杨宇琼、南方医科大学龚神海、华南师范大学魏明远、深圳先进技术研究院马迎飞为本文的共同第一作者，华南师范大学王璋为本文的通讯作者。

通讯作者

华南师范大学

生命科学学院

王璋

研究员

广东省青年珠江学者

博士毕业于美国弗吉尼亚大学，从事呼吸道微生物组研究，应用多组学技术及疾病动物模型探究呼吸道菌群—宿主互作机制。以通讯作者或第一作者在Cell Host & Microbe, Nature Microbiology，American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，European Respiratory Journal，Thorax，ISME Journal等期刊发表SCI论文40余篇，H-index为25，受期刊社论评述及Faculty Opinions推荐，参编Springer出版宏基因组专著一部。主持国家重点领域研发计划课题，国自然面上项目，广东省青年珠江学者等科研与人才项目多项。担任中国医疗保健国际交流促进会临床微生物学会委员、广东省精准医学应用协会微生态医学分会常务委员、广东省生物科普协会副理事长等职务。担任Medicine in Microecology，iMeta等期刊编委，长期担任医学微生物学期刊审稿人。

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