人类基因组由两个拷贝的核DNA和几百到几千个拷贝的线粒体DNA（mtDNA）组成，它们被膜系统隔开。在共生进化过程中，mtDNA会自然转移到核基因组。促进活性氧产生的生理和病理线粒体应激会损伤mtDNA并促进片段mtDNA的释放。因此，人类基因组包含数百个核线粒体DNA片段（NUMT），在大约每104例出生和103例癌症中检测到一个新的NUMT。同时，肿瘤细胞中的NUMT往往嵌入核DNA的基因丰富区域，这表明它们可能是某些肿瘤的致病整合。
最近，基因编辑的重点已经从核DNA扩展到线粒体DNA，从而开发了一系列高效的线粒体编辑器。这些工具旨在通过用线粒体靶向转录激活物样效应核酸酶（mitoTALEN）诱导DNA双链断裂（DSBs）或用线粒体碱基编辑器纠正突变来消除突变的mtDNA。在TALEN或簇状规则间隔短回文重复序列相关系统（CRISPR-Cas）的基因编辑过程中，广泛观察到基因组DNA、载体或病毒DNA来源的DNA插入。已发现受损mtDNA的快速降解有助于核酸酶消除突变的mtDNA，从而产生小的mtDNA片段。鉴于NUMT的形成，线粒体或核编辑是否可以加速mtDNA片段转移到核基因组中还有待研究。此外，值得研究的是mtDNA片段是否可以整合到各种类型的DSB中，包括基因编辑诱导的DSB。
TREX1n和TREX2抑制mtDNA向核DNA的转移（图源自Nature Communications ）
研究发现，对核DNA进行基因组编辑会导致mtDNA在体外和体内CRISPR-Cas9靶位点发生核DNA融合，这通过引物延伸介导的测序（PEM seq）和靶测序得到了验证。此外，高保真Cas9变体无法消除mtDNA向核DNA的转移。线粒体应激会增加mtDNA核DNA融合的水平，由mitoTALEN引入的线粒体DSBs也会导致mtDNA脆性，并导致mtDNA转移到核DNA。此外，线粒体编辑器，包括mitoTALEN和线粒体DddA衍生胞嘧啶碱基编辑器（DdCBE），也表现出可辨别的mtDNA核DNA融合水平。最后，研究发现线粒体中TREX1或TREX2核酸外切酶的共表达可能是抑制DdCBE治疗期间mtDNA与核DNA融合的一种可行的解决方案。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-53806-0
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