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 <p class="f_center"><img src="https://nimg.ws.126.net/?url=http%3A%2F%2Fdingyue.ws.126.net%2F2024%2F1028%2Fd5f2467dj00sm1r7r000yd200u000gog00u000go.jpg&thumbnail=660x&quality=80&type=jpg"/><br/></p><p id="34IFSAPC">撰文丨王聪</p><p id="34IFSAPD">编辑丨王多鱼</p><p id="34IFSAPE">排版丨水成文</p><p id="34IFSAPG"><strong>Emma Broadbent</strong>在出生时就患上了一种严重的神经发育障碍，如今8岁的她只能坐在轮椅上，不会说话，不能自主进食，并且智力发育严重迟缓，相当于几个月大的婴儿。这种疾病非常罕见，以至于现在都没有被命名。</p><p id="34IFSAPI">而现在，一篇发表在《<strong>新英格兰医学杂志</strong>》（NEJM）的论文揭开了这种罕见且严重疾病的致病原因——<strong>长链非编码RNA</strong>（lncRNA）<strong>CHASERR</strong>的单拷贝缺失，CHASER位于CHD2基因的上游，像一个刹车控制CHD2蛋白（一种DNA结合蛋白）的生产，当CHASER单拷贝缺失时，导致了CHD2蛋白水平上升，进而引起受CHD2调控的神经功能基因表达失调，最终导致疾病的发生（CHASER双拷贝缺失会致死）。</p><p id="34IFSAPK">重要的是，这是第一项将lncRNA单拷贝缺失与人类疾病联系起来的研究（此前有研究显示lncRNA-LINC01956的双拷贝缺失与先天性肢体和后脑畸形综合征有关）。此外，已知CHD2基因的功能缺失突变与癫痫发作、智力障碍和发育迟缓有关。这项新研究也重新定义了CHD2基因，其表达过多或过少都会扰乱人类大脑发育，导致严重的神经发育疾病。</p><p class="f_center"><img src="https://nimg.ws.126.net/?url=http%3A%2F%2Fdingyue.ws.126.net%2F2024%2F1028%2Ffef2404aj00sm1r7u007qd200u000fgg00u000fg.jpg&thumbnail=660x&quality=80&type=jpg"/><br/></p><p id="34IFSAPO">在<strong>Emma</strong>住院期间的早期研究显示了她所患疾病的不寻常，大脑磁共振（MRI）扫描显示了白质异常，这表明她患有一种潜在的遗传疾病。然而，基因测序显示，她的基因组中蛋白质编码部分没有出现异常。</p><p id="34IFSAPQ">之后，Broad研究所的研究人员发现，<strong>Emma</strong>的CHD2基因上游的一段非编码序列发生了缺失。而在2019年11月，<strong>Nature Communications</strong>期刊发表的一篇论文显示，小鼠中Chd2基因上游的lncRNA-Chaserr负责维持Chd2的适当表达水平，Chaserr的单拷贝缺失导致小鼠严重生长发育迟缓，而双拷贝缺失导致小鼠出生后死亡。</p><p class="f_center"><img src="https://nimg.ws.126.net/?url=http%3A%2F%2Fdingyue.ws.126.net%2F2024%2F1028%2Fb20a484ej00sm1r7v004gd200u000ezg00u000ez.jpg&thumbnail=660x&quality=80&type=jpg"/><br/></p><p id="34IFSAPU">受上述研究启发，研究团队对<strong>Emma</strong>进行了全基因组和转录组分析，结果显示她同样发生了lncRNA-CHASERR的单拷贝缺失，CHASERR的表达水平减半，而CHD2的表达水平上升。</p><p id="34IFSAQ0">研究团队找到了另外两名儿童患者，他们与<strong>Emma</strong>一样，都存在CHASERR的缺失，在细胞核 基因组和线粒体基因组中没有发现其他任何致病或可能致病的单核苷酸突变、小片段插入或缺失、短串联重复扩增或结构变异。他们 具有相似的的症状—— 严重发育迟缓、先天性面部发育畸形、脑髓鞘萎缩以及大脑皮层退化。</p><p class="f_center"><img src="https://nimg.ws.126.net/?url=http%3A%2F%2Fdingyue.ws.126.net%2F2024%2F1028%2F8648a334j00sm1r7w00jid200u000fdg00u000fd.jpg&thumbnail=660x&quality=80&type=jpg"/><br/></p><p class="f_center"><img src="https://nimg.ws.126.net/?url=http%3A%2F%2Fdingyue.ws.126.net%2F2024%2F1028%2F79a53c6ej00sm1r7x006pd200u000iwg00u000iw.jpg&thumbnail=660x&quality=80&type=jpg"/><br/></p><p id="34IFSAQ5">自1990年代以来，研究人员发现了大量的lncRNA，并揭示了它们的调控作用，然而，对它们在人类疾病中的意义仍知之甚少，这项新研究提示我们，lncRNA可以与更广泛的人类疾病有关。因此，研究团队建议，应当对其他lncRNA进行评估，特别是那些位于单基因疾病相关基因上游的lncRNA。</p><p id="34IFSAQ7">对于该研究中的三名儿童患者，现在已经知道了他们的致病原因，接下来的目标就是找到治疗方法。研究团队正在探索通过靶向基因疗法来微调 CHASERR 对CHD2的表达调控。</p><p id="34IFSAQ9">《<strong>新英格兰医学杂志</strong>》同期配发了非编码RNA研究专家、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心<strong>陈玲玲</strong>研究员评论文章——Linking a Neurodevelopmental Disorder with a lncRNA Deletion（lncRNA缺失与神经发育障碍的关联） ，介绍了lncRNA- CHASERR 单拷贝缺失引起神经发育缺陷发生的科学依据。</p><p class="f_center"><img src="https://nimg.ws.126.net/?url=http%3A%2F%2Fdingyue.ws.126.net%2F2024%2F1028%2F42d4b982j00sm1r7x0032d200u000atg00u000at.jpg&thumbnail=660x&quality=80&type=jpg"/><br/></p><p class="f_center"><img src="https://nimg.ws.126.net/?url=http%3A%2F%2Fdingyue.ws.126.net%2F2024%2F1028%2F4b84909bj00sm1r7y005td200d800d8g00d800d8.jpg&thumbnail=660x&quality=80&type=jpg"/><br/></p><p id="34IFSAQD"><strong>陈玲玲</strong>研究员</p><p id="34IFSAQF">这项研究报告了3例无亲缘关系、患综合征型早发性神经发育障碍的儿童的检测结果，他们均具有CHASERR基因座的从头缺失，他们均表现出严重脑病、面部发育畸形、大脑皮层萎缩和脑髓鞘化低下，这与CHD2基因功能缺失导致的神经发育疾病症状不同。</p><p id="34IFSAQH">该研究证实，CHASERR顺式调控CHD2基因表达，将CHD2水平限制在合理范围内，当CHASERR发生单拷贝缺失，就会导致CHD2蛋白表达水平增加，从而起受CHD2调控的神经功能基因表达失调，最终导致疾病的发生。</p><p class="f_center"><img src="https://nimg.ws.126.net/?url=http%3A%2F%2Fdingyue.ws.126.net%2F2024%2F1028%2F22fe238dj00sm1r7z004cd200te012ag00te012a.jpg&thumbnail=660x&quality=80&type=jpg"/><br/></p><p id="34IFSAQM">1. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa</p><p id="34IFSAQN">2. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMe</p><p class="f_center"><img src="https://nimg.ws.126.net/?url=http%3A%2F%2Fdingyue.ws.126.net%2F2024%2F1028%2F278cba08p00sm1r7z0006d2009i002gg009i002g.png&thumbnail=660x&quality=80&type=jpg"/><br/></p>