血小板由骨髓造血组织中的巨核细胞产生，血小板的正常寿命为7~10 d，正常机体有约1/3的血小板贮存在脾脏。

《中国成人血小板减少症诊疗专家共识》将PLT＜100×10^9/L作为中国人群血小板减少症的判2定标准《中国成人重症患者血小板减少诊疗专家共识》将PLT＜50×10^9/L定义为重度血小板减少。

重组人血小板生成素（rhTPO）是利用基因重组技术由中国仓鼠卵巢细胞表达，经提纯制成的药物，与内源性血小板生成素具有相似的升高血小板的药理作用。

可用于实体瘤化疗后导致的血小板减少症（＜50*10^9/L）以及ITP的紧急治疗及二线治疗（适用对于血小板＜20*10^9/L的糖皮质激素治疗无效的未接受过脾切除治疗的患者。

代表药物为三生制药的特比澳。

特比澳是全球唯一一款商业化的重组人血小板生成素(rhTPO)产品，主要用于治疗实体瘤患者的严重化疗所致血小板减少症 (CIT，2005年获批) 及免疫性血小板减少症 (ITP，2010年获批)。

新适应症的也在不断推进，如慢性肝病导致的血小板减少症及儿童ITP等。

血小板生成素受体激动剂通过选择性地结合于血小板生成素受体跨膜区，激活 TPO-R 依赖的 STAT 和 MAPK 信号转导通路，刺激巨核细胞增殖和分化、前血小板的生成，发挥升血小板的作用。

第二代TPO-RA在结构设计上与内源性TPO完全不同，小分子肽体罗米司亭（Romiplostim）是首个第二代TPO-RA，具有与内源性TPO相当的结合亲和力，在TPO结合位点直接和cMPL竞争性结合，弥补第一代TPO相关分子给药途径欠便捷及有效时间较短的问题，通过激活TPO受体，促进骨髓祖细胞和巨核细胞的增殖和成熟，使血小板生成增加。

罗米司亭是一种通过DNA重组技术产生的人TPO模拟肽，是一种Fc融合蛋白，可促进骨髓造血干细胞向巨核系细胞分化，以及促进巨核系细胞的增殖、分化与成熟，最终形成功能性血小板。

该产品刺激血小板分泌机制与内源性的血小板生成素一样,但与血小板生成素无氨基酸序列相似性,用于治疗ITP,也可治疗低危骨髓增生异常综合征及严重的血小板减少。

用法为每周1次皮下注射，起始剂量为1μg/kg,每周增加1μg/kg(最大剂量10μg/kg)，直到血小板计数≥50×10^9/L。

除此之外，还有小分子非肽类TPO-RA，包括艾曲泊帕（EPAG）、阿伐曲泊帕（Avatrombopag）和芦曲泊帕（Lusutrombopag）等，不同于罗米司亭，这三种药物均与c-MPL跨膜结构域中的同一位点结合，故不与内源性TPO形成竞争。

诺华的艾曲波帕是国内首个获批的非肽类口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），其适应症是经皮质类固醇、免疫球蛋白等一线治疗收益较低或脾切除术后的ITP患者、慢性丙型肝炎患者的血小板减少症（可与干扰素联用）以及严重再生障碍性贫血患者。

有研究显示，艾曲泊帕与高脂饮食或普通膳食同时服用时，吸收显著降低。

海曲泊帕乙醇胺片（以下简称“海曲泊帕”）是中国第一个自主研发（恒瑞医药）口服小分子非肽类促血小板生成素受体激动剂。

作为一种口服可吸收新型血小板生成素(TPO)受体激动剂，于2021年6月获准用于治疗血小板减少症或者各种临床条件所致出血风险增加的原发免疫性血小板减少症患者，也可运用于单纯免疫抑制剂疗效不满意的再生障碍性贫血患者。

卫材的阿伐曲泊帕是一种小分子TPO受体激动剂，其模拟TPO效应，刺激来自骨髓祖细胞的巨核细胞增殖和分化，从而增加血小板生成。

2018年美国FDA批准用于治疗择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病（CLD）相关血小板减少症（CIT）的成年患者。2020年4月于国内上市，作为国内首款针对CLD相关血小板减少症的治疗药物。

另外，FDA、EMA已批准阿伐曲泊帕用于原发免疫性血小板减少症（ITP）和肿瘤化疗相关性血小板减少症（CIT）。

阿伐曲泊帕主要在肝脏代谢，经CYP2C9和CYP3A代谢比例相当，主要代谢产物为4-羟基阿伐曲泊帕，因此CYP2C9多态性可能会影响阿伐曲泊帕的代谢。

盐野义的芦曲泊帕最早于2015年9月在日本上市，随后相继在美国和欧盟获批用于治疗成人慢性肝病相关血小板减少症。2019年，亿腾医药通过合作引进芦曲泊帕在中国大陆及香港、澳门地区所有的开发及商业化权利。2023年，亿腾医药宣布旗下芦曲泊帕片获国家药监局批准上市，适应症为适用于计划接受手术（含诊断性操作）的慢性肝病伴血小板减少症的成人患者。

值得一提的是，艾曲泊帕和海曲泊帕分子结构中含有金属离子螯合基团，与抗酸药或含多价阳离子的其他产品（如奶制品和矿物质补充剂）合用时会显著降低药物暴露量。因此需空腹给药，给药前后与食物或其他药品至少间隔2 h以上。并且因其可增加体内储存铁的排出，对铁代谢正常的患者可引起铁缺乏（多见于儿童）；而对铁过载的患者具有一定的祛铁作用。

除此以外，上述药物的不良反应如下所列：

（一）肝毒性

肝毒性是艾曲泊帕及海曲泊帕较常见的不良反应，主要表现为血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）及间接胆红素升高一般停药后可恢复。但对伴有肝脏基础疾病的人群，开始此类药物治疗前，应检测血清ALT、AST和胆红素，剂量调整期间上述指标每2周检测1次，达到稳定剂量后，每月检测1次。

阿伐曲泊帕、rhTPO在临床研究中没有发生药物相关肝功能异常。药物代谢不受肝功能影响。

（二）白内障

艾曲泊帕及海曲泊帕治疗慢性ITP患者的临床研究均观察到受试者用药后新发白内障或白内障恶化，发生率分别为5%、3.6%。建议治疗前及治疗中定期进行白内障监测。

（三）血栓/栓塞

研究发现，TPO-RA可通过增加血小板微颗粒形成、提高血小板表面血小板糖蛋白Ⅵ（GPⅥ）及P选择素的表达，促进ITP患者血小板活化。随着TPO-RA用药时间的延长，动、静脉血栓事件的发生率是未接受TPO-RA治疗患者的2~3倍。血栓发生与血小板计数及TPO-RA的剂量无关，30%~50%的ITP患者发生血栓/栓塞时血小板计数低于正常。血栓多发生于TPO-RA治疗后一年，有血栓/栓塞风险因素的患者为高发人群。因此TPO-RA治疗前，建议对患者进行血栓/栓塞的风险评估，个体化制定血小板升高的目标值及ITP相关治疗策略。

（四）骨髓纤维化

10%~50%的ITP患者在应用TPO-RA治疗期间出现轻度骨髓网状纤维增生（MF-1级），少数（<10%）发展为MF-2级，罕见MF-3级或胶原纤维增生，骨髓纤维化与所应用TPO-RA的种类、剂量和疗程无关，绝大多数患者停用TPO-RA后骨髓纤维化可逆转。目前不推荐ITP患者TPO-RA治疗期间对骨髓纤维化进行常规监测。在启动TPO-RA治疗前，如果骨髓活检显示>MF-2级或胶原纤维增生，不推荐应用TPO-RA治疗。TPO-RA治疗期间，如果出现血细胞减少或形态异常，建议及时行骨髓活检。如MF-3级或胶原纤维增生，需停用TPO-RA；如MF-2级，可以继续应用TPO-RA，但需在6个月内复查骨髓活检。

（五）恶性克隆增生

目前关于TPO-RA是否促进恶性克隆增生或克隆演化尚无定论。在应用TPO-RA治疗SAA及较低危MDS的临床研究中，没有观察到恶性克隆演化或向AML转化/进展风险的增加。但对于高危MDS/AML，相关临床研究却得出相反的结果。因此不推荐应用TPO-RA治疗伴血小板减少的中危-2或高危MDS及AML患者。在TPO-RA治疗SAA及较低危MDS期间，应定期检测骨髓细胞形态及细胞遗传学变化，必要时可行二代测序。

（六）血小板水平波动

相较于其他TPO-RA，ITP患者应用罗普司亭治疗期间更易出现血小板水平波动，主要与其给药间隔较长有关。血小板水平过度波动可导致出血/血栓风险增加，此时可更换为其他TPO-RA。

（七）中和性抗体生成

注射rhTPO或罗普司亭可能产生针对药物的一过性低滴度抗体，发生率为3%~10%。绝大多数仅为药物结合抗体，不影响药物疗效。极少数为药物中和抗体，导致血小板反应丢失。目前尚未发现药物抗体与内源性TPO存在交叉反应。

参考资料：

1.林陈珺,洪子睿,张宇,沈建平.血小板生成素受体激动剂治疗重型再生障碍性贫血的研究进展[J].现代实用医学,2022,34(10):1394-1397.

2.陈灿,张其坤,许青.新型血小板生成素受体激动剂：阿伐曲泊帕[J].中国新药与临床杂志,2020,39(11):652-656.DOI:10.14109/j.cnki.xyylc.2020.11.03.

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