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HIV的颗粒（黄色；人工着色）从感染的细胞中冒出。图片来源：Nemes Laszlo/Science Photo Library。

Brain stimulation at home helps to treat depression

家庭大脑刺激有助于治疗抑郁症

健康的大脑（fMRI 图像）。研究人员正在研究刺激与抑郁症有关的大脑区域的效果。图片来源：马克和玛丽-史蒂文斯神经成像与信息学研究所/科学图片库

一种向大脑输送小电流的设备对药物或疗法无效的抑郁症患者有有益作用。

一项有 150 多人参与的远程临床试验表明，一种治疗抑郁症的实验性疗法–使用一种类似游泳帽的装置来轻柔地刺激大脑–在家中进行也能产生效果。

这种无创疗法被称为经颅直流电刺激（tDCS），旨在刺激大脑中与情绪调节有关的区域，并通过放置在头皮上的电极提供无痛、微弱的电流。对于三分之一以上对抗抑郁药或心理治疗等标准疗法无效的抑郁症患者来说，这种疗法可能会改变他们的生活。

How does the brain react to birth control? A researcher scanned herself 75 times to find out

大脑对避孕有何反应？一名研究人员扫描了自己 75 次以找出答案

广泛的扫描揭示了整个月经周期和服用避孕药期间大脑的节律性变化。

海勒是一批女性健康研究人员中的一员，他们厌倦了等待长期研究不足领域的数据涓涓细流，于是自己动手，跳进了脑成像机中。位于明尼阿波利斯的明尼苏达大学双城分校的海勒说，更多的数据可以为妇女及其医生提供更大的自主权，让他们 “在更知情的情况下决定是否要服药”，以及哪些特定配方可能最适合他们。

Google unveils invisible ‘watermark’ for AI-generated text

谷歌为人工智能生成的文本揭开隐形“水印”

聊天机器人响应中的真实演示可能会鼓励其他公司标记人工智能生成的材料。

伦敦谷歌 DeepMind 公司的研究人员设计了一种 “水印”，可以在人工智能（AI）生成的文本上打上隐形标签，并将其部署到数百万聊天机器人用户中。

据《自然》杂志10月23日报道，这种水印并非首次用于人工智能生成的文本。它也无法抵御清除水印的坚决尝试。但它似乎是文本水印在现实世界中的首次大规模演示。

The huge protein database that spawned AlphaFold and biology’s AI revolution

催生 AlphaFold 和生物学人工智能革命的庞大蛋白质数据库

先驱晶体学家海伦·伯曼帮助建立了大量蛋白质结构集合，为这款诺贝尔奖获奖工具的成功奠定了基础。

2024 年的诺贝尔奖都与人工智能（AI）有关。作为人工智能基础的计算机神经网络的先驱获得了物理学奖，而化学奖则颁给了两位开发出革命性的 AlphaFold 蛋白结构预测工具的科学家和一位开创蛋白质设计的科学家。

现在，蛋白质数据库（PDB）拥有 20 多万种蛋白质的结构，任何人都可以免费使用。这些数据有助于 AlphaFold 根据蛋白质序列预测蛋白质结构，也有助于其他人工智能按下按钮就能想象出新的蛋白质。

DNA stores data in bits after epigenetic upgrade

DNA 在表观遗传升级后以位的形式存储数据

附着在预制 DNA 单元上的化学标记可以轻松地编码数据。图片来源：Nobeastsofierce/SPL

DNA“砖块”（其中一些带有化学标签）有朝一日可能成为电子存储信息的替代品。

DNA作为一种数据存储介质，具有极高的信息密度，1克DNA就能存储1000万小时的高清视频数据。现在，科学家们开发了一种新方法，可以将信息以二进制代码的形式存储在DNA中，这与计算机使用的0和1相同。这种方法未来可能比现有的基于DNA序列编码的方法更便宜、更快捷。

这项技术简单到60名不同背景的志愿者都能使用它来存储文本。北京大学的计算合成生物学家钱龙（音译）表示，许多志愿者最初不相信这项技术会成功，直到他们看到DNA序列并成功恢复文本。这项研究发表在《自然》杂志上。

AI-designed DNA sequences regulate cell-type-specific gene expression

人工智能设计的 DNA 序列调节细胞类型特异性基因表达

研究人员已经使用人工智能模型创建了调控 DNA 序列，以驱动特定细胞类型的基因表达。此类合成序列可用于将基因疗法靶向特定细胞群。

细胞基因组的活动状态受其功能和健康状况影响，而基因的激活或抑制指令则编码在基因组中。每种细胞类型都有其独特的基因组“语言”，基于复杂的核苷酸模式，决定基因是否表达。戈赛等人在《自然》杂志上发表研究，利用人工智能（AI）学习了不同细胞类型的基因组语言，即与基因调控相关的核苷酸模式。他们将AI模型与实验技术结合，创造出能特定驱动细胞类型中基因表达的合成DNA序列，这对靶向细胞和基因治疗至关重要。

过去15年中，分子生物学领域开发的大规模并行报告测定（MPRA）技术可以测量成千上万个基因组中的“调控元件”活性。这些短序列位于基因间，包含转录因子结合位点，其活性依赖于细胞类型。利用MPRA可以确定哪些调控元件在特定细胞类型中活跃，从而锁定特定细胞类型。

人工智能技术，尤其是卷积神经网络（CNN），提高了科学家学习细胞基因组语言的能力。这些网络能学习调控元件的重要基因组序列特征，区分不同细胞类型。

在当前研究中，戈赛和同事结合了计算和实验技术：MPRA测量结果用于训练基因组AI模型。这些模型生成的合成调控元件序列能模拟训练中学习的天然序列的细胞类型特异性。MPRA还用于测试合成序列的细胞类型特异性。研究人员表明，他们合成的序列在驱动靶细胞基因表达方面比自然界中的任何调控元件都更具特异性。

图 1：人工智能辅助设计调控基因表达的序列。a, 在基因组中，被称为调控元件的短序列以依赖细胞类型的方式控制基因表达。Gosai 等人1 利用高通量基因组实验数据训练人工智能（AI）模型，这些数据报告了在特定细胞类型中活跃的数十万个调控元件。然后，该模型生成了数十万个合成序列，这些序列对细胞类型的特异性高于自然出现的序列。b, 体内测试表明，在候选神经元特异性合成序列（红色）的影响下，报告基因（黄色）在小鼠大脑的神经元中表达，而在小胶质细胞或星形胶质细胞中不表达。这种细胞类型特异性基因表达对于针对特定细胞群的基因疗法可能很有价值。

Thirty years since the race to the BRCA1 gene

BRCA1 基因竞赛三十周年

30 年前 BRCA1 基因的分离开启了乳腺癌和其他癌症基因检测的时代，引发了一场持久的专利之争，并最终导致了量身定制的癌症疗法。

长期以来，人们一直怀疑乳腺癌的发生有家族性因素，但早期研究因疾病的复杂性而受到困扰。然而，在1990年，研究人员确定了遗传性乳腺癌风险的一个关键遗传决定因素，这引发了一场为期四年的竞赛，以确定潜在的基因。这一成就在1994年的《科学》杂志上由Miki等人发表的论文中实现，描述了在高风险家族中受影响个体携带有害突变的先前未知基因。这项工作提供了强有力的证据，证明这确实是BRCA1基因。

BRCA1的鉴定是利用位置克隆方法进行的，这是一种通过遗传连锁到特定疾病和染色体位置来鉴定基因的方法。这种方法不需要事先了解基因的功能或结构。那些参与通过位置克隆分离基因的人会回想起在人类基因组序列被阐明之前所需的缓慢而痛苦的方法。

先驱研究人员1将BRCA1定位到人类17号染色体的特定区域，但该区域很大。几个小组进行了该区域的遗传细化、候选基因的鉴定以及在受影响家族中这些基因的突变搜索。Miki和同事在一个600千碱基的基因组区域中搜索表达基因，并鉴定出一个由22个蛋白质编码段组成的基因，该基因产生了一个先前未描述的、长度为1863个氨基酸的蛋白质。研究人员在这个基因中鉴定了不同类型的突变，其中两个最有说服力的——被称为移码和终止密码子，两者都过早地截断了BRCA1蛋白——与高风险家族中乳腺癌的发生有关。基于这些数据，论文将这个基因描述为BRCA1的候选者；随后的大量证据表明，这确实是罪魁祸首。

Dopamine-mediated interactions between short- and long-term memory dynamics

多巴胺介导的短期和长期记忆动态之间的相互作用

在果蝇的大脑中，蘑菇体通过使用相互连接的短期和长期记忆单元，实现多巴胺介导的先天价态与通过经验获得的学习价态的整合，从而实现灵活学习。

摘要

在动态环境中，动物根据感觉线索的固有价态和在多个时间尺度上学到的关于这些线索的信息做出行为决策。但感觉刺激的固有价态如何影响学习价态信息的获取以及随后的记忆动态仍不清楚。本文表明，在果蝇大脑中，蘑菇体中相互连接的短期和长期记忆单元通过编码固有和学习到的感觉价态的多巴胺信号共同调节记忆。通过对 500 多只接受嗅觉联想条件作用的果蝇的神经脉冲进行延时体内电压成像研究，我们发现原大脑后外侧 1 多巴胺神经元 (PPL1-DANs)4 异质且双向地编码惩罚、奖励和气味线索的固有和学习价态。在学习过程中，这些价态信号调节蘑菇体输出神经元 (MBON)5 中的记忆存储和消退。在初始条件作用期间，PPL1-γ1pedc 和 PPL1-γ2α′1 神经元控制短期记忆形成，从而削弱 MBON-γ1pedc>α/β 对 PPL1-α′2α2 和 PPL1-α3 的抑制反馈。在进一步的条件作用期间，这种减弱的反馈允许这两个 PPL1-DAN 编码条件气味线索的净先天价和学习价，从而控制长期记忆形成。受苍蝇连接组6,7 和我们的脉冲数据约束的计算模型解释了多巴胺信号如何介导短期和长期记忆痕迹之间的电路相互作用，从而得出了我们的实验证实的预测。总体而言，蘑菇体通过将先天价和学习价整合到共享反馈互连的并行学习单元中来实现灵活学习。这种混合的生理-解剖机制可能是多巴胺调节其他物种和大脑结构（包括脊椎动物基底神经节）记忆动态的普遍方式。

a、PPL1-DAN 和 MBON 的连接。五个 PPL1-DAN 支配蘑菇体的八个区，并调节六个下游 MBON。Kenyon 细胞及其轴突显示为灰色。实线和虚线分别表示前馈和反馈连接。b，左图为电压成像装置。蝇类可以在轨迹球上行走或奔跑，轨迹球记录了它们对气味呈现的运动反应。使用 sCMOS 摄像机对神经活动进行荧光电压成像。用 BioRender.com 制作。右图为 PPL1-γ1pedc、-γ2α′1 和 -α′2α2（蝇系 MB504B-GAL4）中 pAce 电压指示器表达的荧光图像。c, 左图，光学电压轨迹显示 PPL1-DANs 和 MBONs 中的自发尖峰。黑圈表示已识别的尖峰。右图，平均光学尖峰波形。d,e, PPL1-DANs (d) 和 MBONs (e) 的尖峰率（上图）和自发猝发比率（下图）。灰点表示每种细胞类型 20 只苍蝇的数据。*P＜0.05，P＜0.01，*P＜0.001；Kruskal-Wallis方差分析（ANOVA）和Holm-Bonferroni校正的事后U检验。d,e 中的数据为平均值 ± s.e.m。

CRISPR–Cas9 screens reveal regulators of ageing in neural stem cells

CRISPR-Cas9 筛选揭示神经干细胞衰老的调节因子

在年轻和老年神经干细胞 (NSC) 培养物和老年小鼠体内进行的 CRISPR-Cas9 筛选确定了可以促进老年 NSC 活化和神经发生的基因敲除，其中编码葡萄糖转运蛋白 GLUT4 的 Slc2a4 表现出特别的功效。

摘要

在动态环境中，动物根据感觉线索的固有价态和在多个时间尺度上学到的关于这些线索的信息做出行为决策。但感觉刺激的固有价态如何影响学习价态信息的获取以及随后的记忆动态仍不清楚。本文表明，在果蝇大脑中，蘑菇体中相互连接的短期和长期记忆单元通过编码固有和学习到的感觉价态的多巴胺信号共同调节记忆。通过对 500 多只接受嗅觉联想条件作用的果蝇的神经脉冲进行延时体内电压成像研究，我们发现原大脑后外侧 1 多巴胺神经元 (PPL1-DANs)4 异质且双向地编码惩罚、奖励和气味线索的固有和学习价态。在学习过程中，这些价态信号调节蘑菇体输出神经元 (MBON)5 中的记忆存储和消退。在初始条件作用期间，PPL1-γ1pedc 和 PPL1-γ2α′1 神经元控制短期记忆形成，从而削弱 MBON-γ1pedc>α/β 对 PPL1-α′2α2 和 PPL1-α3 的抑制反馈。在进一步的条件作用期间，这种减弱的反馈允许这两个 PPL1-DAN 编码条件气味线索的净先天价和学习价，从而控制长期记忆形成。受苍蝇连接组6,7 和我们的脉冲数据约束的计算模型解释了多巴胺信号如何介导短期和长期记忆痕迹之间的电路相互作用，从而得出了我们的实验证实的预测。总体而言，蘑菇体通过将先天价和学习价整合到共享反馈互连的并行学习单元中来实现灵活学习。这种混合的生理-解剖机制可能是多巴胺调节其他物种和大脑结构（包括脊椎动物基底神经节）记忆动态的普遍方式。

Phages reconstitute NAD+ to counter bacterial immunity

噬菌体重建 NAD+ 以对抗细菌免疫力

一项研究表明，许多噬菌体能够通过在受感染细胞中从其降解产物中重建 NAD+ 来逃避细菌的抗噬菌体防御系统。

摘要

细菌通过多种抗噬菌体防御系统抵御噬菌体感染。最近发现，许多防御系统在感染时会通过将 NAD+ 裂解为 ADP-核糖 (ADPR) 和烟酰胺来消耗细胞烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+)。研究表明，感染期间 NAD+ 消耗会使噬菌体失去这种必需分子并阻碍噬菌体复制。本文表明，相当一部分噬菌体具有酶促途径，允许从受感染细胞中的降解产物中重建 NAD+。我们描述了 NAD+ 重建途径 1 (NARP1)，这是一种两步途径，其中一种酶磷酸化 ADPR 以生成 ADPR 焦磷酸 (ADPR-PP)，第二种酶结合 ADPR-PP 和烟酰胺以生成 NAD+。编码 NARP1 的噬菌体可以克服多种防御系统，包括 Thoeris、DSR1、DSR2、SIR2–HerA 和 SEFIR，所有这些系统都以消耗 NAD+ 作为其防御机制的一部分。系统发育分析表明，NARP1 主要编码在噬菌体基因组上，表明其在对抗细菌防御方面具有噬菌体特异性功能。第二条途径 NARP2 允许噬菌体通过使用不同于 ADPR-PP 的代谢物构建 NAD+ 来克服细菌防御。我们的研究结果揭示了一种独特的免疫逃避策略，病毒会重建被防御系统耗尽的分子，从而克服宿主免疫力。

Gasdermin D-mediated metabolic crosstalk promotes tissue repair

Gasdermin D 介导的代谢串扰促进组织修复

非靶向代谢组学表明，通过 gasdermin G 孔从巨噬细胞释放的 11,12-环氧二十碳三烯酸在促进损伤后成纤维细胞生长因子依赖性肌肉再生方面起着关键作用。

摘要

早期促再生生态位的建立对组织再生至关重要。Gasdermin D (GSDMD) 依赖性细胞焦亡是各种损伤后释放炎性细胞因子的原因。然而，人们对其在组织再生和稳态维持中的作用知之甚少。本文表明，巨噬细胞 GSDMD 缺乏会延迟组织恢复，但对局部炎症环境或溶解性细胞焦亡过程影响不大。对过度活跃的巨噬细胞代谢物分泌组的分析揭示了 GSDMD 的非典型代谢物分泌功能。我们进一步确定了 11,12-环氧二十碳三烯酸 (11,12-EET) 是一种具有生物活性的促愈合氧化脂质，它以 GSDMD 依赖的方式从过度活跃的巨噬细胞中分泌。通过直接补充或删除编码 11,12-EET 水解酶的 Ephx2 来积累 11,12-EET，可加速肌肉再生。我们进一步证明 EPHX2 在老化肌肉中积累，连续的 11,12-EET 治疗可使老化肌肉恢复活力。从机制上讲，11,12-EET 通过调节成纤维细胞生长因子的液相分离来放大成纤维细胞生长因子信号传导，从而促进肌肉干细胞的活化和增殖。这些数据描述了巨噬细胞和肌肉干细胞之间由 GSDMD 引导的代谢物串扰，这种串扰控制着修复过程，这为受伤或老化组织的再生提供了具有治疗意义的见解。

Tumour evolution and microenvironment interactions in 2D and 3D space

2D 和 3D 空间中的肿瘤进化和微环境相互作用

Visium 空间转录组学、单核 RNA 测序和索引联合检测用于识别六种不同实体癌类型的肿瘤及其微环境中的不同空间微区域。

摘要

为了研究癌细胞和非癌细胞之间的空间相互作用，我们利用 Visium 空间转录组学 (ST) 检查了来自 6 种癌症类型的 78 个病例的 131 个肿瘤切片。该切片与 48 个匹配的单核 RNA 测序样本和 22 个匹配的共检测 (CODEX) 样本相结合。为了描述肿瘤结构和栖息地，我们将“肿瘤微区”定义为由基质成分分隔的空间上不同的癌细胞簇。它们的大小和密度因癌症类型而异，转移性样本中观察到的微区最大。我们进一步将具有共同遗传改变的微区分组为“空间亚克隆”。35 个肿瘤切片表现出亚克隆结构。具有不同拷贝数变异和突变的空间亚克隆表现出不同的致癌活性。我们发现中心的代谢活性增加，微区前缘的抗原呈递增加。我们还观察到微区域内 T 细胞浸润情况不同，巨噬细胞主要位于肿瘤边界。我们通过对来自 16 个样本的 48 个连续 ST 切片进行配准，重建了 3D 肿瘤结构，从而深入了解了肿瘤的空间组织和异质性。此外，使用无监督深度学习算法并整合 ST 和 CODEX 数据，我们确定了 3D 亚克隆周围的免疫热区和冷区以及增强的免疫衰竭标记。这些发现有助于理解通过与 2D 和 3D 空间中的局部微环境相互作用而进行的空间肿瘤进化，为肿瘤生物学提供了宝贵的见解。

a.来自 6 种不同癌症类型的 131 个 Visium ST 切片的样本、数据类型和工作流程概览，以及 22 和 48 个各自匹配的 CODEX 和 snRNA 数据集。数据包括 54 个 BRCA、30 个 CRC、23 个 PDAC、12 个 RCC、5 个 UCEC 和 7 个 CHOL 样本。下图为生成空间肿瘤微区、推断空间肿瘤亚克隆和进行下游分析的工作流程。根据肿瘤区域的分布，我们将样本分为空间上不同的样本群和空间上弥散的样本群。分析包括肿瘤亚克隆演化分析、转录相似性和基于层的 TME 相互作用、肿瘤生长模式构建，以及使用自定义代码进行多切面三维邻域重建（方法）。最外圈的露头高度表示每个组织块的切片数量。右上方插入图例，气泡中的数字表示具有一定数量序列切片的组织块计数。c, 按癌症类型（左）、微区大小组别（中）和原发与转移（右）标注的切片级空间不同队列中的微区分布。每个圆圈表示一个微区。每个圆圈的大小代表微区的大小。d, 在切片水平上，整个队列中不同癌症类型的肿瘤与基质免疫斑点比例。每个点代表一个样本，按类型着色：原发性（n = 98 个切片，来自 60 个病例）或转移性（n = 33 个切片，来自 16 个病例）。方框图的中心线代表中位数，上下限分别代表第一和第三四分位数。胡须延伸至距边缘 1.5 倍四分位数间距 (IQR) 范围内的最高值和最低值。

Temporal recording of mammalian development and precancer

哺乳动物发育和癌前病变的时间记录

使用多用途单细胞 CRISPR 平台，我们展示了小鼠胚胎发育过程中组织特异性细胞扩增的精确时间、细胞类型之间的非常规发育关系、新的上皮祖细胞状态以及通过利用遗传史对癌前病变的洞察。

摘要

细胞事件的时间排序为了解生物现象提供了根本性的见解。虽然这传统上是通过连续的直接观察来实现的，但另一种解决方案是利用不可逆的基因变化（例如自然发生的突变）来创建不可磨灭的标记，从而实现回顾性的时间排序。利用多用途单细胞 CRISPR 平台，我们开发了一种分子钟方法来记录细胞事件和体内克隆性的时间，并结合细胞状态和谱系信息。利用这种方法，我们通过独特的遗传历史揭示了小鼠胚胎发育过程中组织特异性细胞扩增的精确时间、细胞类型之间的非常规发育关系以及新的上皮祖细胞状态。对小鼠腺瘤的分析，结合人类癌前病变的多组学和单细胞分析，以及对 418 个人类息肉的克隆分析，表明 15-30% 的结肠癌前病变发生了多克隆起始，表明它们起源于多个正常的创始者。我们的研究提出了一个多模式框架，为体内记录奠定了基础，将合成或自然的不可磨灭的基因变化与单细胞分析相结合，探索哺乳动物系统中发育和肿瘤发生的起源和时间。

Polyclonality overcomes fitness barriers in Apc-driven tumorigenesis

多克隆性克服了 Apc 驱动的肿瘤发生中的适应性障碍

小鼠模型中的多色谱系追踪和诱变研究表明，许多肠道肿瘤是多克隆的，多个克隆表现出由 KRAS 和 MYC 信号传导差异驱动的独立 Apc 突变。

 摘要 

肿瘤抑制因子 APC 的功能丧失突变是肠道肿瘤发生的初始步骤。APC 突变的肠道干细胞通过分泌 Wnt 拮抗剂来超越其野生型邻居，从而加速突变体的固定和随后的快速克隆扩增。人类患者和小鼠模型中多克隆肠道肿瘤的报道似乎与此过程不一致。在这里，我们将多色谱系追踪与小鼠的化学诱变相结合，以表明大部分肠道肿瘤具有多祖先起源。多克隆肿瘤保留了一种由具有不同 Apc 突变和转录状态的亚克隆组成的结构，主要由 KRAS 和 MYC 信号传导的差异驱动。这些通路水平的变化伴随着癌症干细胞表型的巨大差异。值得注意的是，这些发现通过引入致癌 Kras 突变得到证实，该突变导致以单克隆为主的肿瘤形成。此外，多克隆肿瘤具有加速生长动态，表明多克隆性和肿瘤进展之间存在联系。总之，这些发现证明了克隆间相互作用通过非细胞自主途径促进肿瘤发生的作用，这些途径依赖于克隆间致癌途径的差异激活。

a. 实验方法示意图。Tam，指代他莫昔芬。b. ENU处理后小肠隐窝中O-6-乙基鸟嘌呤（O6-EG）的免疫组化染色。比例尺，25微米。c. 随时间变化的O6-EG阳性率的抖动图。每个时间点n=3只小鼠；每只小鼠评分7个肠道区域。d. Apchet+ENU、Apchet、野生型（WT）+ENU和野生型小鼠直至人道终点的Kaplan-Meier曲线。Mantel-Cox P值<0.0001。Apchet+ENU组n=49只小鼠，Apchet组10只，野生型+ENU组32只，野生型组5只。e. 指定条件下每只小鼠的肠道肿瘤数量。Apchet+ENU组n=5只小鼠，Apchet组8只，野生型+ENU组20只。双侧Wilcoxon秩和检验。f. Apchet和Apchet+ENU的代表性全貌图。S1-S5，小肠；C1，近端结肠；C2，远端结肠。比例尺，10毫米。g，h，肿瘤负担的区域差异。Apchet组n=8只小鼠（g），Apchet+ENU组5只（h）。i，j，代表性共聚焦显微镜图像显示未着色肿瘤（i）和三个同型肿瘤的例子（j）。比例尺，200微米。k，同型肿瘤中Confetti标签的频率。基于1352个肠道肿瘤的计数。n=5只小鼠。l，显示三个异型肿瘤的例子的共聚焦显微镜图像。m，异型分数的平均值和区域分布。n=5只小鼠。Prox.，近端；SI，小肠。比例尺，500微米。在所有箱线图中，中间线显示中位数，底部铰链显示25%分位数，顶部铰链显示75%分位数，底部须显示大于或等于底部铰链减去1.5倍四分位距（IQR）的最小观测值，顶部须显示小于或等于顶部铰链加上1.5倍IQR的最大观测值。

Biomolecular condensates mediate bending and scission of endosome membranes

生物分子凝聚物介导内体膜的弯曲和断裂

植物 ESCRT 成分 FREE1 形成与膜结合的液体状凝聚物，以驱动腔内囊泡的形成。

 摘要 

多囊体是关键的内泌体区室，通过降解与膜结合的载体蛋白参与细胞质量控制1,2,3。消耗 ATP 的 ESCRT 蛋白机制通过多囊体膜的内陷和裂解形成腔内囊泡，介导膜结合货物蛋白的捕获和吞噬4,5。在此，我们报告了植物 ESCRT 成分 FREE16 与膜结合形成液态凝结物，从而驱动腔内囊泡的形成。我们利用最小物理模型、重组实验和硅模拟来确定这一过程的动态，并描述新生腔内囊泡的中间形态。此外，我们发现冷凝物润湿引起的线拉力和膜不对称足以介导膜颈的裂开，而无需ESCRT蛋白机制或ATP消耗。在几种真核生物中对 ESCRT 途径的遗传操作为冷凝液介导的体内膜裂解提供了更多证据。我们发现，冷凝液和机械介导的裂解机制之间的相互作用对于植物的渗透胁迫耐受性是不可或缺的。我们提出，缩聚物介导的裂解代表了一种以前未曾描述过的裂解机制，它取决于缩聚物的物理分子特性，并参与了一系列的运输过程。更广泛地说，FREE1 在多囊体生物形成过程中介导的凝缩物膜裂解凸显了湿润在细胞内动力学和组织学中的基本作用。

Machine-guided design of cell-type-targeting cis-regulatory elements

针对细胞类型的顺式调控元件的机器引导设计

一种可通用的框架，用于从大规模并行报告基因检测模型中前瞻性地设计顺式调控元件，可用于编写适合用途的监管代码。

 摘要 

顺式调控元件 (CRE) 可控制基因表达，协调组织特性、发育时间和刺激反应，共同决定了人体内成千上万种独特的细胞类型。虽然在需要组织特异性的治疗或生物技术应用中战略性地加入 CREs 有很大的潜力，但并不能保证这些预期目的的** CRE 是自然产生的。在这里，我们提出了一个平台，用于设计和验证能够以程序化细胞类型特异性驱动基因表达的合成 CRE。我们利用对三种细胞类型的 CRE 活性进行深度神经网络建模、高效的硅学优化和大规模并行报告检测等方面的创新，设计并实证测试了数千种 CRE4,5,6,7,8。通过大规模体外验证，我们发现与来自人类基因组的天然序列相比，合成序列能更有效地在三种细胞系中驱动细胞特异性表达，并且在体内测试时能在类似组织中实现特异性表达。合成序列表现出与在目标细胞类型中的活性相关的不同主题词汇，同时降低了在非目标细胞中的活性。总之，我们提供了一个可通用的框架，从大规模并行报告分析模型中前瞻性地设计 CREs，并展示了编写适合目的调控代码所需的素养。

Malinois 能准确预测外显子报告中 CRE 的转录激活。

a, 经验性 MPRA 可以有针对性地描述成千上万个 CRE 对外显子报告体转录的影响，并能量化可编程 200 bp 寡核苷酸序列的影响。b, Malinois 是一个深度 CNN 模型，可直接从 K562（茶色）、HepG2（黄色）和 SK-N-SH（红色）细胞中的核苷酸序列预测细胞类型特异性的 CRE 效应。c, Malinois 预测与 K562（茶色）、HepG2（黄色）和 SK-N-SH（红色）细胞中经验测量的 MPRA 活性高度相关。每种细胞类型的性能都是通过对一组测试序列（n = 62,562 个寡核苷酸，P < 10-300）的皮尔逊相关性（r）分析测得的。每个点对应相应细胞类型中单个 CRE 的经验活性和预测活性，拓扑线表示散点图中点的密度（16.7%、33.3%、50%、66.7%、83.3%）。d, Malinois 预测再现了以 GATA1 基因为中心的 2.1 Mb 窗口所产生的重叠片段的 MPRA 筛选结果（Pearson‘s r = 0.91，n = 51,242 个寡核苷酸，P < 10-300；补充图 3）。e, Malinois 对以 K562 细胞中 DHS 峰为界的 13 号染色体候选 CRE（cCRE）序列为中心的活性预测（n = 2,413 个峰）。这种激活模式与 STARR-seq、DHS-seq 和 H3K27ac ChIP-seq 测定的定量信号一致。

AARS1 and AARS2 sense l-lactate to regulate cGAS as global lysine lactyltransferases

AARS1 和 AARS2 感知 l-乳酸，以调节 cGAS 作为全局赖氨酸乳酰转移酶

tRNA 合酶 AARS1 和 AARS2 被确定为进化保守的细胞内 l-乳酸传感器，用于介导全局赖氨酸乳酰组。

 摘要 

l-乳酸通过乳酰化修饰蛋白质，但该过程如何发生尚不清楚。本文我们将丙氨酰-tRNA 合成酶 AARS1 和 AARS2 (AARS¹⁄₂) 鉴定为细胞内 l-乳酸传感器，是 l-乳酸刺激细胞中赖氨酸乳酰化组所必需的。AARS¹⁄₂ 和进化保守的大肠杆菌直系同源物 AlaRS 以微摩尔亲和力与 l-乳酸结合，它们直接催化 l-乳酸在赖氨酸受体端进行 ATP 依赖性乳酰化。在 l-乳酸刺激下，AARS2 与环磷酸鸟苷-腺苷酸合酶 (cGAS) 结合，并介导其在细胞和小鼠中的乳酰化和失活。通过建立乳酰赖氨酸掺入的遗传密码扩展正交系统，我们证明了在特定 cGAS 氨基末端位点存在乳酰部分会消除 cGAS 液相分离和体内外 DNA 感应。乳酰模拟物敲入会抑制 cGAS，而乳酰抗性敲入会保护小鼠免受高水平 l-乳酸诱导的先天免疫逃避。MCT1 阻断会抑制应激小鼠的 cGAS 乳酸化并恢复先天免疫监视，进而拮抗病毒复制。因此，AARS¹⁄₂ 是保守的细胞内 l-乳酸传感器，具有作为乳酰转移酶的重要作用。此外，乳酸化的化学反应过程会靶向并灭活 cGAS。

LYCHOS is a human hybrid of a plant-like PIN transporter and a GPCR

LYCHOS 是植物类 PIN 转运蛋白和 GPCR 的人类混合体

人类溶酶体跨膜蛋白 LYCHOS 的低温电子显微镜结构显示，它包含与 G 蛋白偶联受体融合的转运蛋白样结构域，并且该转运蛋白结构域类似于植物 PIN 家族。

 摘要 

溶酶体在调节真核生物代谢和细胞生长方面发挥着重要作用，它作为信号平台感知和响应营养和能量可用性的变化。LYCHOS (GPR155) 是一种溶酶体跨膜蛋白，可作为胆固醇传感器，促进雷帕霉素主蛋白激酶机制靶点复合物 1 (mTORC1) 的胆固醇依赖性激活。然而，LYCHOS 组装和活性的结构基础仍不清楚。在这里，我们确定了人类 LYCHOS 的几个高分辨率低温电子显微镜结构，揭示了一个转运蛋白样结构域与 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 结构域融合的同源二聚跨膜组装。B2 类 GPCR 结构域在载脂蛋白状态下被捕获并堆积在转运蛋白样结构域的表面上，提供了一个不寻常的例子，说明 GPCR 作为更大的跨膜组装中的结构域。胆固醇感知由保守的胆固醇结合基序介导，该基序位于 GPCR 和转运蛋白结构域之间。我们发现 LYCHOS 转运蛋白样结构域是植物 PIN-FORMED (PIN) 生长素转运蛋白家族的直系同源物，与植物生长素转运蛋白的结构相似性大于与已知的人类转运蛋白的结构相似性。活性测定支持 LYCHOS 转运蛋白和 GPCR 结构域协同感知胆固醇并调节 mTORC1 激活的模型。

图 ：LYCHOS 同源二聚体的冷冻电镜结构。

a, LYCHOS 结构域布局示意图。b, LYCHOS 同源二聚体在膜平面上的 2.65 Å 分辨率低温电子显微镜密度图，其方向为上部为细胞质，下部为溶酶体腔。方向与之前确定的相同2。在更薄的冰层中进行的第二次 LYCHOS 冷冻电子显微镜重建确定了跨膜结构域更一致的 2.75 Å 分辨率，但图中缺少 DEP 结构域的密度（扩展数据图 2 和图 3 以及扩展数据表 1）。c，LYCHOS 同源二聚体模型，如图 b 所示，蓝色为转运体支架区域，紫色为转运体区域，橙色为 GPCR 结构域，绿色为 DEP 结构域。e,f，从溶酶体腔体观察 LYCHOS 模型（e）和冷冻电镜密度图（f）。

内容摘自 

https://www.nature.com/nature/volumes/634/issues/8036

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