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 <p class="f_center"> <img src="https://nimg.ws.126.net/?url=http%3A%2F%2Fdingyue.ws.126.net%2F2024%2F1106%2F28ca89cdj00smiw53002dd200u000frg00u000fr.jpg&thumbnail=660x&quality=80&type=jpg"/><br/></p><p id="35AAC3S8"><strong>【导读】</strong>胃肠道间质瘤（GIST）在临床上具有异质性，在个体患者中表现出不同程度的疾病侵袭性。团队全面描述了117例GIST队列的基因组和转录组学景观，包括来自105例患者的31例低风险、18例中危、29例高风险、34例转移性和5例新辅助GIST。</p><p id="35AAC3SB">2024年11月3日， 中国科学院上海营养与健康研究所王跃祥、上海交通大学医学院附属仁济医院曹晖等团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Genomic and transcriptomic landscape of human gastrointestinal stromal tumors”的研究论文。在这项研究中，<strong>团队提出了4种具有不同基因组特征、表达谱、免疫特征、临床特征和亚型特异性治疗策略的突出亚型。</strong>这项大规模分析描述了情况，并提供了对GIST发病机制和精确治疗的进一步见解。</p><p class="f_center"> <img src="https://nimg.ws.126.net/?url=http%3A%2F%2Fdingyue.ws.126.net%2F2024%2F1106%2Fb429ab22j00smiw5400bqd200u000i4g00u000i4.jpg&thumbnail=660x&quality=80&type=jpg"/><br/></p><p id="35AAC3SH">https://www.nature.com/articles/s41467-024-53821-1#Sec1</p><p id="35AAC3SK"><strong>关于胃肠道间质瘤</strong></p><p id="35AAC3SN"> 01 </p><p id="35AAC3SQ">胃肠道间质瘤（GIST）是最常见的肉瘤，通常起源于胃或小肠。大多数GIST是通过激活KIT（75-80%） 或PDGFRA（5-10%）中的突变而触发的。GIST在临床上具有异质性，在个体患者中表现出不同程度的疾病侵袭性，一些低风险病灶保持稳定数年，而另一些病灶则迅速进展为广泛的转移性疾病。</p><p id="35AAC3SS">TKI抑制KIT/PDGFRA是唯一确定的GIST全身治疗策略。在晚期情况下，TKI耐药突变的演变是不可阻挡的，导致患者预后不良。</p><p id="35AAC3SU">在这项研究中，通过对全基因组测序（WGS）、WES和全转录组测序（WTS）的综合分析，团队获得了GIST的综合基因组和转录组景观，并提出了具有不同基因组特征、表达谱、免疫特征、临床特征和亚型特异性治疗策略的4种突出亚型。此外，<strong>团队在GIST中发现了一个反复突变的基因YLPM1，</strong>并进行了功能验证。</p><p id="35AAC3T1"><strong>克隆进化</strong></p><p id="35AAC3T4"> 02 </p><p id="35AAC3T7">TKI治疗后，对伊马替尼敏感的KIT原发突变仍位于病例85的躯干上，并且许多不同的KIT继发突变发生在分支上。在这些突变中，V654A和Y823D是平行进化过程中的克隆突变，而D816G、Y646C和Y823N对单个病灶具有特异性，<strong>反映了TKI治疗引起的肿瘤异质性。</strong>GIST的KIT原发突变是基于癌细胞分数评分的克隆性突变，进一步证明了KIT作为早期驱动因素的作用。除了KIT，几种具有功能突变的癌症基因，也可能在分支进化中发挥作用，例如，ERBB2（R678Q）、SETD2（E119X）和KMT2C（K2797fs）。此外，主干和分支之间6个碱基突变的相对贡献显示出显著差异，表明不同的突变过程参与GIST进展。</p><p class="f_center"> <img src="https://nimg.ws.126.net/?url=http%3A%2F%2Fdingyue.ws.126.net%2F2024%2F1106%2Feb1deb47j00smiw55008hd200f900img00f900im.jpg&thumbnail=660x&quality=80&type=jpg"/><br/></p><p id="35AAC3TD">GIST的转移演变描述。</p><p id="35AAC3TG"><strong>GIST的分子亚型</strong></p><p id="35AAC3TJ"> 03 </p><p id="35AAC3TM">结合基因组变异、表达谱、免疫特征和临床信息，团队总结了4种mRNA亚型的关键特征，并提出了有关治疗策略的假设。C1（基因组稳定亚型），主要由低风险或中等风险的胃GIST组成，主要为KIT外显子11突变，单独完全手术切除后预后良好。C2（CD8 发炎亚型）主要由高危/转移性肠道GIST组成，最终可能对TKI联合免疫疗法产生潜在反应。C3（免疫沙漠亚型）几乎是高风险/转移性的胃GIST，主要为KIT外显子11突变，可能无法从免疫治疗中受益，但可能是CDK4/6抑制剂和TKI治疗的潜在候选者。C4（PDGFRA驱动的亚型），所有PDGFRA突变的GIST，应考虑使用PDGFRA抑制剂avapritinib治疗。</p><p class="f_center"> <img src="https://nimg.ws.126.net/?url=http%3A%2F%2Fdingyue.ws.126.net%2F2024%2F1106%2Fcd2dbf3dj00smiw5600ctd200tf00eag00tf00ea.jpg&thumbnail=660x&quality=80&type=jpg"/><br/></p><p id="35AAC3TS">GIST的分子亚型。</p><p id="35AAC3TV"><strong>总结</strong></p><p id="35AAC3U2"> 04 </p><p id="35AAC3U5"><strong>1. 基因组与转录组特征：</strong>GIST含有非常少的编码突变，是迄今为止在人类癌症中观察到的最低体细胞编码突变率之一。随着GIST的进展，体细胞编码突变、拷贝数变异（CNV）和结构变异（SV）的总数增加。</p><p id="35AAC3U7"><strong>2. 基因组重排事件：</strong>染色体分裂和kataegis主要发生在侵袭性GIST中，这两个大规模的基因组重排事件在塑造侵袭性GIST基因组的结构中起着重要作用。</p><p id="35AAC3U9"><strong>3. 肿瘤异质性：</strong>转移性GIST中的肿瘤异质性非常复杂，可能与TKI治疗的失败和GIST的持续适应性演变有关。</p><p id="35AAC3UB"><strong>4. 分子亚型与治疗策略：</strong>多组学研究展示了GIST的不同分子亚型，并且这些亚型对不同的治疗策略敏感。C2亚型（CD8发炎亚型、肠道GISTs）可能对免疫治疗有潜在反应，而C3亚型（免疫沙漠亚型）显示频繁的CDKN2A畸变，可能对KIT抑制剂和CDK4/6抑制剂的联合治疗有反应。</p><p id="35AAC3UD"><strong>5. 风险分类与分子亚型：</strong>已建立的风险分类与C1-C4分类之间存在高度重叠，C1亚型描述低风险和中风险GIST，C4亚型包含PDGFRA突变。</p><p id="35AAC3UF"><strong>6. YLPM1作为肿瘤抑制因子：</strong>GIST携带频繁的YLPM1突变，YLPM1是一种潜在的GIST特异性肿瘤抑制因子，其失活有助于GIST维持增殖信号传导。</p><p id="35AAC3UH"><strong>7. 治疗潜力：</strong>针对YLPM1缺陷的分子干预，可能具有GIST的治疗潜力。</p><p id="35AAC3UJ"><strong>8. 研究意义：</strong>GIST的多组学综合分析，提供了对GIST发病机制的补充和更全面的理解，并为加速基础研究向临床更精确治疗，提供了机会。</p><p id="35AAC3UL">参考资料：</p><p id="35AAC3UN">1Hirota, S. et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science 279, 577–580 (1998).</p><p id="35AAC3UP">2.Heinrich, M. C. et al. PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. Science 299, 708–710 (2003).</p><p id="35AAC3UT">【关于投稿】<br/></p><p id="35AAC3UU">转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！</p><p id="35AAC3UV">转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。</p><p class="f_center"> <img src="https://nimg.ws.126.net/?url=http%3A%2F%2Fdingyue.ws.126.net%2F2024%2F1106%2F730fd13fj00smiwd200rs004gg00rs004g.jpg&thumbnail=660x&quality=80&type=jpg"/><br/></p><p id="35AAC3V5">热门推荐活动 点击免费报名</p><p id="35AAC3V8"> 上海｜11月15日-16日</p><p id="35AAC3VB">▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会</p><p id="35AAC3VE"> 上海｜11月21日-24日</p><p id="35AAC3VH">▶ 第七届上海国际肿瘤内科学论坛</p><p id="35AAC3VK"> 全国｜2024年12月-2025年03月</p><p id="35AAC3VN">▶ 中国转化医学产业大会</p><p id="35AAC3VQ"> 上海｜2025年02月28日-03月01日</p><p id="35AAC3VT">▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛</p><p id="35AAC400">点击对应文字 查看详情</p>