退行性疾病是全球健康面临的重大挑战，人口老龄化以及缺乏有效的疗法使这一问题更加严重。尽管退行性疾病的病理特征各不相同，但它们具有一个共同的特征，通常被称作“神经炎症”。当前的主流观点认为，免疫系统是神经退行性变的重要促成因素。然而，最新的研究证据对此提出了质疑。来自美国华盛顿大学的Pavle Boskovic、Wenqing Gao和Jonathan Kipnis发表观点文章，将神经系统类比为公路，将免疫系统在中枢神经系统中（CNS）的行动类比为造成公路临时性封闭的道路建设，这类“施工”活动可能最初是破坏性的，甚至会造成伤害，但其目的是对抗神经退行性病变。作者建议用细胞免疫疗法来协调重塑免疫反应，可能为解决神经退行性疾病的障碍开辟新的途径。

在过去几十年的研究中，小胶质细胞在脑健康与疾病中的作用一直被忽视，但近期的一波研究开始探索这一问题。小胶质细胞具有重要的生理功能，能建立并维持正常的神经网络功能，同时协调对有害刺激的反应以减少损伤。许多小胶质细胞的转录程序、细胞外感分子和功能输出在整个生命过程中都可以观察到。一个显著的例子是，在神经发育和神经退行性病变过程中，小胶质细胞对压力源的反应具有相似性。这一特点与其他的组织驻留巨噬细胞相一致，因而有机会应用已知概念从该特点中开发针对神经系统疾病的疗法。来自美国弗吉尼亚大学的Kristine E. Zengeler和John R. Lukens发表观点文章，认为小胶质细胞在在发育和神经疾病中的信号传导与其他组织驻留巨噬细胞的通路存在重叠，部分原因是感受到了类似的刺激，以及受体和信号分子的感知组（类似于工具箱）的保守性。

哺乳动物的脑边界相关巨噬细胞（BAMs）对于大脑的正常功能有重要作用，它可以支持维持大脑运作的重要特性和过程，如大脑血管周围细胞外基质的组成以及脑脊液通过类淋巴通路的流动。BAMs 还能有效限制感染性微生物向大脑扩散。然而，在抗感染的过程中，BAMs会经历长期的转录组变化，并可能被炎性单核细胞取代，进而可能导致其有益的稳态功能逐渐丧失。来自美国美奥诊所的Sandro Da Mesquita和来自法国国家科学研究中心（CNRS）的Rejane Rua发表观点文章，假设随着BAMs的加速退化，多次感染可能与大脑加速衰老和神经退行性疾病的发展有关。作者指出，该观点从近期研究中得到了支持。研究发现，通过使老化的 BAMs 恢复活力，并在感染过程中平衡其有害的炎症特征，可能有望治疗与衰老相关的神经系统疾病，包括阿尔茨海默病（AD）。

小胶质细胞是驻留在大脑中的巨噬细胞，在大脑发育和依赖经验的可塑性中发挥关键作用。来自美国加利福尼亚大学的Caroline C. Escoubas和Anna V. Molofsky发表综述文章，讨论了关于哺乳动物小胶质细胞如何感知稳态大脑的独特分子模式的最新发现。作者认为，小胶质细胞的功能受到“脑相关分子模式”（BAMPs）的急性调控，该模式是神经元活动和神经回路的重塑指标。另一层调控来自细胞因子的指示性信号，这些信号定义了小胶质细胞的独特功能状态。系统性研究介导这两个调控轴的受体和信号通路，可能有助于揭示小胶质细胞与神经元相互作用的功能密码。

外周感觉神经元能够识别多种有害刺激，包括传统上被认为是哺乳动物免疫系统靶标的微生物产物和过敏原。被这些刺激激活的感觉神经元会出现疼痛和瘙痒反应，并释放神经肽，而神经肽能够与树突状细胞（DC）等免疫细胞上表达的同源受体相互作用。神经元通过神经肽释放来调节免疫细胞功能，不仅会影响局部炎症反应，还可以通过对T 细胞引物的下游效应影响适应性免疫反应。许多神经肽受体在树突细胞中表达，但只有少数几种已被确认，对这一领域的进一步探索为研究皮肤神经-免疫相互作用调节宿主免疫的途径带来了可能。来自哈佛医学院的Xinyi Feng、Haoting Zhan和Caroline L. Sokol发表综述文章，总结了感觉神经元调节皮肤免疫的相关研究。

近期研究揭示了感觉神经元在影响哺乳动物宿主免疫方面的新作用，挑战了神经系统和免疫系统相互独立的传统观念。来自华盛顿大学的Telma Saraiva-Santos、Tiago H. Zaninelli和Felipe A. Pinho-Ribeiro发表综述文章，深入探讨了神经免疫学的开创性范式，讨论了关于感觉神经元在宿主应对各种病原体和疾病（包括微生物感染和癌症）中所发挥作用的最新科学证据。这些重要的发现有助于对神经系统和免疫系统之间相互作用的深入理解，同时也为开发创新型免疫介导的疾病治疗干预措施提供了新途径，反映出这一跨学科研究领域的重要性。

脊椎动物的脑膜由三层组成（硬脑膜、蛛网膜、软脑膜），是围绕并保护中枢神经系统（CNS）的重要屏障。硬脑膜是中枢神经系统最外层的屏障，其独特之处在于它类似于外周组织。硬脑膜拥有丰富的免疫环境、淋巴管和有孔毛细血管，导致血液中的微生物及其他威胁可以渗出到脑膜中，并有可能到达下层的中枢神经系统。硬脑膜中高度特化的大静脉引流系统尤其易受感染。来自美国国立卫生研究院的Nagela G. Zanluqui和Dorian B. McGavern发表观点文章，从解剖学和免疫学的角度探讨了CNS屏障系统的特化，并提出假设，认为硬脑膜在特定位置进化出了复杂的先天性和适应性免疫系统，以保护下层中枢神经系统组织免受病原体的入侵。

长期以来，在多发性硬化症（MS）或阿尔茨海默病等神经退行性疾病中，中枢神经系统（CNS）中的神经细胞仅被视作神经炎症事件的靶标。小胶质细胞和星形胶质细胞等胶质细胞群被发现是病理环境的积极反应者和调节者，而少突胶质细胞和神经元则与稳态改变和细胞死亡相关。单细胞和空间组学技术的进展揭示了中枢神经系统驻留胶质细胞（包括少突胶质细胞）向疾病相关（DA）状态的转变。来自瑞典卡罗林斯卡学院的Gonçalo Castelo-Branco及同事发表观点文章，基于最新研究所发现的DA少突胶质细胞在多发性硬化症中的作用，提出DA少突胶质细胞是疾病进展的关键枢纽。另外，在某些神经退行性疾病中，DA少突胶质细胞有助于调节神经炎症，因而成为了治疗这类病症的新潜在药物靶点。

大脑与免疫系统之间的双向相互作用对于维持大脑在整个生命周期中的功能至关重要。这些相互作用中，至少有一部分是由从血液循环及大脑边界生态位招募的免疫细胞介导。来自以色列魏茨曼科学研究所的Michal Schwartz和Sarah Phoebeluc Colaiuta发表观点文章，描述了免疫衰竭和衰老（即使不是主要致病因素）如何加快神经退行性疾病的进程，强调了外周免疫系统受损在驱动神经退行性疾病中的作用，并讨论了利用外周免疫有效治疗神经退行性疾病的策略，包括潜在的机制和临床转化的机会。具体而言，作者提出通过阻断抑制性检查点分子来增强免疫系统的潜力，从而利用修复性免疫细胞帮助大脑对抗神经退行性疾病。

近年来发现的人类 APOE 罕见变体可能为阿尔茨海默病（AD）带来了新的治疗策略。来自华盛顿大学的Yun Chen和David M. Holtzman发表综述文章，以新发现的保护性变异 [APOE3 Christchurch（APOE3ch，R136S）] 为例进行了重点介绍。作者总结了过去 5 年中与该 R136S 变异相关的人类AD以及小鼠淀粉样变性和τ蛋白病研究，并从分子水平、细胞、小鼠模型乃至人体方面，提出了这一点突变对AD病理产生保护作用的潜在机制。最后，作者将讨论从最近对不同 APOE 变体的认识延伸到了对 AD 的可能治疗方法上。

在稳态和病理环境中，伤害性感受器（nociceptor）都是免疫反应的关键调节者。然而，它们对不同免疫细胞亚群功能的影响看似矛盾，这点亟待阐明。近年来，许多研究团队开始揭示伤害感受器与免疫系统沟通的模式及其结果。来自哈佛医学院的Ulrich H. von Andrian及同事发表综述文章，总结了关于伤害性感受器如何影响免疫的最新研究成果，并提出了一种综合性概念，即伤害性感受器本身既非促炎性也非抗炎性。作者认为伤害性感受器的作用类似于调节器，会根据不同环境而改变，这一特点使其能防止过度的组织毒性炎症、促进组织修复、增强预期性和适应性免疫反应，以维持组织稳态并精细调控免疫反应。

神经炎症在神经退行性疾病中的重要性日益明显，同时，人类诱导多能干细胞（hiPSC）的生理和病理模型也在不断涌现。来自英国剑桥大学的Rose Ana Summers和美国国立卫生研究院的Daniel S. Reich发表综述文章，总结了hiPSC分化为胶质细胞、神经细胞和血脑屏障（BBB）细胞类型的最新研究进展，以及这些细胞整合到复杂的类器官和嵌合体中的相关研究。这些进展有助于实现在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和多发性硬化症（MS）等常见神经退行性疾病背景下模拟神经炎症。考虑到当前所面临的局限性，各类hiPSC衍生模型的开发与应用的新进展有潜力在识别候选治疗靶点和免疫治疗方法方面发挥作用。

健康的哺乳动物中枢神经系统（CNS）包含多种白细胞，其中包括单核吞噬细胞系统（MPS）的成员。中枢神经系统组织驻留的巨噬细胞以及相关单核细胞和树突状细胞（DC）通过发挥其特定功能来维持着中枢神经系统的稳态。在神经炎症条件下，来自全身免疫系统的白细胞会侵入中枢神经系统。来自瑞士苏黎世大学的Burkhard Becher及同事发表综述文章，着重讨论了新发现的 MPS 在致脑炎T细胞引起的自身免疫性神经炎症中的作用。作者提出，中枢神经系统相关的树突状细胞充当了“守门人”和抗原呈递细胞的角色，可引导适应性免疫反应，而骨髓（BM）来源的单核细胞则会导致免疫病理和组织损伤。相比之下，中枢神经系统驻留的巨噬细胞主要支持组织功能，并促进中枢神经系统功能的修复和维持。

星形胶质细胞是中枢神经系统（CNS）中的主要胶质细胞类型，被普遍认为是功能多样的稳态调节介质。无论在发育期间还是成年阶段，星形胶质细胞都发挥着至关重要的作用，如为神经元提供代谢支持、调节突触功能以及维持血脑屏障（BBB）。近期的研究证据进一步显示，在维持中枢神经系统功能以及确保中枢神经系统和免疫系统对疾病、急性创伤和感染做出**反应方面，星形胶质细胞展现出了功能多样性，具有重要作用。来自纽约大学的Theodore M. Fisher和Shane A. Liddelow发表综述文章，基于对神经免疫相互作用的相关研究，讨论了星形胶质细胞的功能异质性，及其作为免疫信号的关键效应器和传播者的新角色。这种观点的转变凸显了星形胶质细胞在中枢神经系统免疫反应中的作用不仅是支持细胞，而且是积极的参与者。

在哺乳动物衰老过程中，衰老细胞在体内逐渐积累。最新证据表明，衰老细胞可能会导致中枢神经系统（CNS）中与年龄相关的神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病（AD）等τ蛋白病。衰老细胞经历不可逆的细胞周期停滞，并释放具有炎性作用的“衰老相关分泌表型”（SASP），对周围细胞产生破坏性影响。针对τ蛋白病，在多种脑细胞中都检测到了衰老标记和 SASP 因子，包括小胶质细胞和星形胶质细胞，甚至可能是有丝分裂后的神经元，这可能是导致这些疾病发生和发展的原因之一。来自德国波恩大学的Deniz Karabag和Michael T. Heneka以及科隆大学的Christina Ising发表综述文章，讨论了在τ蛋白病中出现衰老表型的影响，重点介绍了NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎性小体作为新发现的机制在衰老和SASP形成中的潜在作用。