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 <p class="f_center"><img src="http://dingyue.ws.126.net/2024/1028/37cff388g00sm1ku1007xd200hs002qg00hs002q.gif"/><br/></p><p id="34I7VOUU"><strong>撰文 | 阿童木</strong></p><p id="34I7VOV0"><strong>棕色脂肪组织（</strong><strong>BAT</strong><strong>）</strong>在哺乳动物能量代谢中扮演着重要角色，尤其在寒冷环境下，它通过非颤栗性产热帮助维持体温。BAT的产热过程由去甲肾上腺素激活，依赖线粒体内膜上的<strong>解偶联蛋白1</strong>（<strong>UCP1</strong>） ，通过消耗线粒体内的电化学质子梯度，将能量转化为热量，从而实现产热功能<strong>【1】</strong>。此外，BAT还能够通过产热消耗多余的营养物质，帮助预防心脏代谢疾病和某些类型的癌症。</p><p id="34I7VOV2">BAT的产热功能与<strong>脂肪酸氧化</strong>（<strong>FAO</strong>） 关系密切，通过将脂肪酸氧化生成的能量转化为TCA循环的燃料，支持了线粒体的解偶联呼吸<strong>【2】</strong>。令人费解的是，BAT活跃进行脂肪酸氧化的同时，也大幅增加了细胞质中的脂肪酸合成 （FAS） ，形成了所谓的“<strong>无效代谢循环</strong>（futile metabolic cycles） ”<strong>【3】</strong>。这一现象表面上与其能量消耗的生理功能相矛盾，特别是考虑到BAT是脂质合成最活跃的组织之一。</p><p id="34I7VOV4">乙酰辅酶A是从非脂质前体 （如葡萄糖） 合成脂肪酸和新生脂质的底物，<strong>而细胞质中的柠檬酸裂解酶（</strong><strong>ACLY</strong><strong>）</strong>是生成乙酰辅酶A的主要催化酶；在特定条件下，<strong>乙酰辅酶A合成酶短链家族成员2</strong>（ ACSS2 ） 也能通过醋酸生成乙酰辅酶A，为脂肪酸合成提供了另一来源<strong>【4】</strong>。在寒冷条件下，BAT中的ACLY和ACSS2表达上调，伴随葡萄糖摄取和脂肪合成的活化，但这些合成的脂肪酸不会长时间储存，而是迅速被氧化。虽然这种脂肪酸“合成-氧化”的FAS-FAO循环已被发现多年，其确切功能和生物学意义仍待深入研究，BAT的能量代谢机制比表面上单纯的能量消耗更为复杂。</p><p id="34I7VOV6">2024年10月17日，麻省大学医学院<strong>David A. Guertin</strong>实验室领衔在<strong>Nature Metabolism</strong>杂志发表了题为<strong>Brown fat ATP-citrate lyase links carbohydrate availability to thermogenesis and guards against metabolic stress</strong>的研究文章，揭示了<strong>ACLY在BAT中通过缓解代谢压力来促进产热的关键作用</strong>。研究发现，<strong>BAT中ACLY的缺失会导致TCA循环超负荷，激活整合应激反应（ISR），并抑制产热功能。此外，BAT中同时敲除脂肪酸合成酶（Fasn）和Acly的编码基因能够激活替代的代谢途径，恢复正常的产热功能</strong>。 本研究为理解BAT中脂肪酸“合成-氧化”间“矛盾”而复杂的代谢调控关系提供了新见解。</p><p class="f_center"><img src="https://nimg.ws.126.net/?url=http%3A%2F%2Fdingyue.ws.126.net%2F2024%2F1028%2F99c5c601j00sm1ku2005rd200u000hng00hw00ai.jpg&thumbnail=660x&quality=80&type=jpg"/><br/></p><p id="34I7VOVA">为了研究ACLY和ACSS2在BAT中的作用，作者构建了BAT组织特异性敲除Acly或Acss2的转基因小鼠模型 （AclyBATKO和Acss2BATKO） 。利用该模型，作者发现<strong>ACLY的缺失导致小鼠BAT发生“白化”、组织质量增加，并在寒冷环境中体温迅速下降。</strong>相比之下，ACSS2的缺失并未引起类似的生理变化，表明<strong>ACLY在BAT产热和应对寒冷刺激中的关键性</strong>。此外 ，AclyBATKO小鼠BAT“白化”表明脂质发生累积，但脂质合成相关基因的表达反而降低，暗示了此时FAO功能被抑制，而非脂质合成增加，导致了BAT变白 。这些变化还伴随着新生脂质合成、葡萄糖摄取、Glut4表达以及脂质摄取相关基因的表达下调，进一步表明<strong>BAT中ACLY缺失抑制了FAO活性</strong>。</p><p id="34I7VOVC">研究还发现，Acly的缺失严重损害了BAT中的线粒体功能，表现为UCP1、ETC亚基以及多种线粒体相关磷脂水平的下降，但未见线粒体超微结构的显著变化。此外，ACLY在BAT中的缺失还显著降低了线粒体生物发生和代谢相关的关键基因表达，进而导致产热能力减弱，并伴随耗氧率和细胞外酸化率的下降。因此，<strong>ACLY在维持BAT中线粒体功能和解偶联呼吸中发挥了关键作用，进而调控了BAT的产热活性</strong>。</p><p id="34I7VOVE">长期剧烈的寒冷应激会在皮下白色脂肪组织 （WAT） 中诱导棕色样脂肪细胞，称为米色或亮棕色脂肪细胞，这一过程称为<strong>WAT的“棕化”</strong>。为了检测ACLY是否也对WAT的棕化至关重要，作者将脂肪组织Acly特异性敲除小鼠 （AclyFATKO） 置于6°C的寒冷环境4周，发现缺乏ACLY的小鼠无法在寒冷环境中形成米色/亮棕色脂肪细胞，且伴随着UCP1、线粒体相关基因及产热基因的表达降低。因此，<strong>ACLY不仅在BAT中调节产热功能，还在寒冷应激下影响WAT的棕化过程。</strong></p><p id="34I7VOVG">进一步探究ACLY缺失影响产热的机制后，作者发现诱导ACLY敲除的小鼠中编码线粒体、呼吸链和脂质代谢的基因下调，而炎症标志物基因上调。同时，ISR （整合应激反应） 和线粒体质量控制通路也被激活，从而抑制产热并诱导代谢重塑。可见，<strong>ACLY的缺失通过触发代谢应激和ISR途径对棕色脂肪组织的功能产生了广泛的影响。</strong>接下来，作者对AclyBATKO小鼠进行了酰基辅酶A谱分析和[13C]葡萄糖同位素示踪实验，发现ACLY缺失导致了棕色脂肪组织中TCA循环过载，进而激发ISR，表明<strong>ACLY能够通过平衡TCA循环的负荷，缓解代谢应激并维持BAT的正常功能。</strong></p><p id="34I7VOVI">值得注意的是，<strong>双敲除Fasn和Acly能够抵消ACLY缺失导致的BAT白化和代谢应激</strong>。Fasn和Acly的双敲除通过调节碳代谢途径，恢复了乙酰辅酶A的水平，缓解了ACLY缺失引发的代谢失调。这表明Fasn与ACLY之间的互作对于调节乙酰辅酶A的利用及碳通量的平衡至关重要。此外， Fasn和Acly的双敲除显著抑制了与代谢压力相关的ISR信号通路的激活和炎症反应。因此，<strong>BAT中Fasn和Acly的双敲除通过在产热过程中重新平衡进入线粒体的碳通量及TCA循环活性，挽救了Acly缺失引起的代谢失衡。</strong></p><p class="f_center"><img src="https://nimg.ws.126.net/?url=http%3A%2F%2Fdingyue.ws.126.net%2F2024%2F1028%2F21edd6a2j00sm1ku30060d200tp00ccg00id007m.jpg&thumbnail=660x&quality=80&type=jpg"/><br/></p><p id="34I7VOVM">综上所述，<strong>本研究揭示了ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）通过缓解代谢应激，维持棕色脂肪组织产热功能的关键作用。ACLY的缺失会引发TCA循环超负荷并激活整合应激反应，最终抑制产热功能，而同时敲除Fasn和ACLY能够激活替代代谢途径，恢复正常产热功能。这项研究为理解BAT中脂肪酸合成与氧化之间的复杂关系提供了新的见解。</strong></p><p id="34I7VOVP"><strong>https://www.nature.com/articles/s42255-024-01143-3</strong></p><p id="34I7VOVR">制版人：十一</p><p id="34I7VP02"><strong>参考文献</strong></p><p id="34I7VP08">1. Cannon, B. &amp; Nedergaard, J. Brown adipose tissue: function and physiological significance.<strong>Physiol. Rev.</strong>84, 277–359 (2004).</p><p id="34I7VP09">2. Hankir, M. K. &amp; Klingenspor, M. Brown adipocyte glucose metabolism: a heated subject.<strong>EMBO Rep.</strong>19, e46404 (2018).</p><p id="34I7VP0A">3. Mottillo, E. P. et al. Coupling of lipolysis and de novo lipogenesis in brown, beige, and white adipose tissues during chronic beta3-adrenergic receptor activation.<strong>J. Lipid Res.</strong>55, 2276–2286 (2014).</p><p id="34I7VP0B">4. Guertin, D. A. &amp; Wellen, K. E. Acetyl-CoA metabolism in cancer.<strong>Nat. Rev. Cancer</strong>23, 156–172 (2023).</p><p id="34I7VP0D"><strong>BioART战略合作伙伴</strong></p><p id="34I7VP0E">（*排名不分先后）</p><p id="34I7VP0I"><strong>BioART友情合作伙伴</strong></p><p id="34I7VP0J">（*排名不分先后）</p><p id="34I7VP0P"><strong><strong>转载须知</strong></strong></p><p id="34I7VP0R">【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。</p><p id="34I7VP18"><strong>BioArt</strong></p><p id="34I7VP1B"><strong>Med</strong></p><p id="34I7VP1E"><strong>Plants</strong></p><p id="34I7VP1H"><strong>人才招聘</strong></p><p id="34I7VP1K"><strong>会议资讯</strong></p><p id="34I7VP1R"><strong>近期直播推荐</strong></p>